Глава 56. Трансплантация почки: иммуносупрессивная терапия

Kenneth A. Bodziak, M.D. 1. Перечислите основные принципы современной иммуносупрессивной терапии (ИСТ) при трансплантации почки • Преимущества успешного приживления трансплантата перевешивают риск хронической иммуносупрессивной терапии. • Для сохранения функции трансплантированной почки необходима постоянная ИСТ. У небольшой части реципиентов развивается иммунная толерантность к аллотрансплантату, но методов ее достоверного подтверждения пока не разработано. Прекращение ИСТ (по инициативе врача или пациента) сопровождается крайне высоким риском необратимого отторжения трансплантата. • Многокомпонентные схемы ИСТ, применяемые для профилактики отторжения трансплантата, как правило, воздействуют на механизмы Т-клеточного иммунитета. • В раннем посттрансплантационном периоде назначают высокие дозы иммуносупрессантов. При отсутствии признаков отторжения дозу препаратов в дальнейшем, как правило, снижают. При стабильном состоянии возможна полная отмена одного или нескольких препаратов из многокомпонентной схемы ИСТ. 2. Чем опасен постоянный прием иммуносупрессивных препаратов? Каждому из современных иммуносупрессивных препаратов присущи специфические побочные эффекты (см. вопрос 10). Наиболее частые и серьезные из них — инфекционные осложнения (особенно вызванные условно-патогенными микроорганизмами) и злокачественные новообразования (особенно лимфопролиферативные заболевания). В определенных ситуациях риск развития этих осложнений увеличивается. Например, риск развития инфекционных заболеваний и злокачественных опухолей возрастает при лечении острого отторжения препаратами поли- или моноклональных антител к Т-лимфоцитам. Вероятность развития цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции увеличивается при трансплантации почки от ЦМВ-положительного донора ЦМВ-отрицательному реципиенту. Риск развития лимфопролиферативных заболеваний возрастает при трансплантации почки от донора, инфицированного вирусом Эпштейна-Барра, неинфицированному реципиенту. 3. Что такое индукционная ИСТ? «Индукционной» называют ИСТ, проводимую в раннем периоде после трансплантации (т. е. в первые 1-3 нед после операции). Однако чаще этим термином обозначают назначение антител к Т-лимфоцитам в раннем послеоперационном периоде. 4. Какие препараты антител к Т-лимфоцитам применяют для индукционной ИСТ? Поликлональные антитела (связываются с множеством молекул на поверхности клеток): • лошадиный антитимоцитарный гамма-глобулин (АТГАМ); • тимоглобулин; • другие некоммерческие препараты, полученные методом введения человеческих тимоцитов или иммунобластов лошадям, кроликам или другим животным. Моноклональные антитела (связываются со специфическими молекулами на поверхности клеток): • ОКТ3; • анти-СD25-антитела (антитела к рецепторам интерлейкина-2 [ИЛ-2]);

1. - Базиликсимаб (Симулект);
2. - Даклизумаб (Daclizumab — Zenapax).

5. Чем логически обоснована индукционная терапия? Теоретически, применение препаратов моно- и поликлональных антител в раннем послеоперационном периоде предупреждает развитие острого отторжения трансплантированной почки. Данные некоторых (не всех) исследований подтверждают, что при применении этих препаратов снижается частота возникающих позднее эпизодов отторжения и увеличивается долговременная выживаемость трансплантата. Кроме того, поскольку применение в раннем послеоперационном периоде нефротоксичных ингибиторов кальциневрина (циклоспорина или такролимуса) может увеличить выраженность и длительность нарушения функции почечного трансплантата, назначение препаратов моно-/поликлональных антител иногда позволяет отсрочить назначение ингибиторов кальциневрина до тех пор, пока не восстановится функция почки. Тем не менее, мнения специалистов о преимуществах и недостатках применения препаратов антител к Т-лимфоцитам в раннем посттрансплантационном периоде расходятся. Результаты ряда исследований показали, что назначение этих препаратов просто задерживает появление первых эпизодов отторжения. Любой положительный эффект от использования этих дорогостоящих препаратов следует оценивать в сравнении с потенциальным риском увеличения частоты развития инфекций и злокачественных новообразований. В настоящее время во многих центрах трансплантации препараты моно- или поликлональных антител назначают только при наличии факторов высокого риска отторжения трансплантированной почки: афроамериканской расовой принадлежности, отторжения трансплантата в анамнезе, высокой сенсибилизации (высоких титрах антител к антигенам системы HLA), отсутствии функции трансплантата после операции. 6. Опишите иммунологический механизм действия поддерживающей ИСТ Главную роль в развитии острого отторжения трансплантированной почки играют Т-лимфоциты. Вначале CD3-рецепторный комплекс Т-лимфоцитов распознает антигены, представляемые Т-лимфоцитам либо непосредственно в виде молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) на клетках донора, либо опосредованно — в виде антигенов, подвергшихся процессингу и представленных на участках связывания молекул MHC антигенпредставляющих клеток реципиента. Для полной активации Т-клетки необходима дополнительная стимуляция, возникающая после связывания антигенпредставляющих клеток с рецепторами на поверхности лимфоцита и запускающая в нем каскад внутриклеточных реакций, в конечном счете стимулирующих транскрипцию в ядре ИЛ-2 и других цитокинов. В результате антигенспецифичные клоны цитотоксических Т-клеток начинают пролиферировать, непосредственно повреждая аллотрансплантат. На афферентном этапе иммунной реакции — распознавания антигена — участвуют CD4+ Т-лимфоциты, а эфферентный цитодеструктивный этап осуществляют цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты. Афферентный и эфферентный этапы иммунной реакции схематически представлены на рисунке (См. оригинальное издание), где также отмечены участки действия наиболее часто применяемых иммуносупрессивных препаратов. 7. Перечислите основные классы препаратов, используемых для поддерживающей ИСТ Таблица 1. Классификация препаратов для поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Иммунофилин-связывающие препараты

1. Ингибиторы кальциневрина
2. Циклоспорин
3. Такролимус (FK506)
4. Кальциневрин-независимые препараты
5. Сиролимус (рапамицин)

Глюкокортикостероиды Антиметаболиты Ингибиторы пуринов: неселективные - Азатиоприн Ингибиторы пуринов: лимфоцит-селективные -

1. Мофетила микофенолат (RS-61443)
2. Мизорибин (Mizoribine)*

Ингибиторы пиримидина - Бреквинар (Brequinar)* Препараты с неизвестным механизмом действия

1. Дезоксиспергуалин (Deoxyspergualin)*
2. Лефлуномид (Leflunomide)*

*Экспериментальные или пока не разрешенные Управлением по лекарственным веществам и пищевым продуктам (Food and Drug Administration — FDA) США. 8. Что такое иммунофилины? Опишите механизм действия иммунофилин-связывающих препаратов. Термином «иммунофилины» обозначают группу цитозольных белков, связывающих некоторые иммуносупрессивные препараты (циклоспорин, такролимус, сиролимус). При антигенной стимуляции комплекс «рецептор Т-лимфоцита-СDЗ» и ассоциированные с ним CD4- или CD8-белки активируют тирозинкиназы в цитозоле Т-лимфоцитов. Фосфорилирование тирозина и активация фосфолипазы С вызывают гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ3) и диацилглицерола. Под действием ИФ3 внутриклеточный кальций мобилизуется и активирует кальмодулинзависимую фосфатазу — кальциневрин. Диацилглицерол стимулирует протеинкиназу С. Кальциневрин и протеинкиназа С прямо или косвенно воздействуют на регуляторные молекулы, такие как ядерный фактор активированных Т-клеток (NF-AT) и ядерный фактор kb (NF-kb), которые контролируют образование информационной РНК для ИЛ-2 - цитокина, играющего ключевую роль в процессах роста и пролиферации клеток. Циклоспорин связывается с одним из иммунофилинов — циклофилином. Такролимус соединяется с другим иммунофилином — т.н. FK-связывающим белком. Соединение иммунофилина с иммуносупрессивным препаратом тормозит действие кальциневрина и протеинкиназы С, предотвращая таким образом транскрипцию информационной РНК, кодирующей ИЛ-2 и другие цитокины. Рапамицин (сиролимус) также связывается с FK-связывающим белком, однако в данном случае комплекс иммунофилина и препарата не влияет на выработку ИЛ-2, а каким-то образом блокирует передачу пролиферативного сигнала от стимулированного рецептора ИЛ-2. 9. Опишите наиболее часто используемые схемы поддерживающей ИСТ С появлением новых иммуносупрессивных препаратов число схем комбинированной ИСТ для профилактики отторжения увеличилось. В настоящее время в большинстве центров трансплантации поддерживающую ИСТ начинают сочетанием глюкокортикостероидов (ГКС) с циклоспорином (ЦсА) или такролимусом. Во многих клиниках к этим препаратам добавляют или мофетила микофенолат, или азатиоприн (АЗА) — получается так называемая 3-компонентная поддерживающая ИСТ. В последнее время вместо мофетила микофенолата и АЗА назначают сиролимус. Поскольку сиролимус связывается с тем же иммунофилином, что и такролимус, теоретически эти препараты действуют антагонистично, поэтому сиролимус ранее назначали в сочетании с ЦсА. В настоящее время установлено, что в цитоплазме клеток содержится большое количество FK-связывающего белка, поэтому в действительности сиролимус действует синергично как с такролимусом, так и с ЦсА. Риск развития отдаленных побочных эффектов и высокая стоимость поддерживающей ИСТ служат причиной продолжения клинических исследований безопасности и возможности при стабильном состоянии больных исключить из многокомпонентной схемы ИСТ отдельные препараты. 10. Перечислите основные побочные эффекты иммуносупрессивных препаратов Таблица 2. Побочные эффекты глюкокортикостероидов.

• Увеличение массы тела (кушингоид)
• Артериальная гипертония
• Гиперлипидемия
• Остеопения
• Поражение кожи (акне, стрии, склонность к образованию кровоподтеков, медленное заживление ран)
• Задержка роста
• Нарушение толерантности к глюкозе

Таблица 3. Побочные эффекты иммунофилин-связывающих препаратов. Побочный эффект |1 Циклоспорин |2Такролимус |3Сиролимус| Нефротоксичность | 1(++) | 2(++) | 3 (-) | Нейротоксичность |1(+) | 2(++) | 3(-) | (тремор, судороги) Гирсутизм |1 (++)| 2 (-) | 3(-)| Гиперплазия десен |1(+) |2 (-)| 3(-)| Артериальная гипертония | 1(++)| 2(+)| 3(-)| Гиперлипидемия |1(++) | 2(+/-)| 3(+++)| Нарушение толерантности к глюкозе |1(+)| 2(+++)| 3(-)| Угнетение функции костного мозга |1(-)| 2(-)| 3(++)| Таблица 4. Побочные эффекты антиметаболитов. Побочный эффект 1.азатиоприн 2.Мофетила микофенолат Угнетение функции костного мозга 1.(+++) 2.(++) Дисфункция желудочно-кишечного тракта 1.(+) 2.(++) Таблица 5. Побочные эффекты антител к Т-лимфоцитам. Побочный эффект 1.OKT3 2.Препараты поликлональных антител 3.АНТИ-CD25-антитела Лихорадка 1.(+++) 2.(+) 3.(-) Головная боль 1.(++) 2.(+) 3.(-) Миалгии 1.(++) 2.(+) 3.(-) Дисфункция ЖКТ 1.(++) 2.(-) 3.(-) (диарея, тошнота) Респираторный 1.(+) 2.(+/-) 3.(-) дистресс-синдром 11. Опишите взаимодействие иммуносупрессивных препаратов с другими часто назначаемыми препаратами Основные лекарственные взаимодействия: взаимодействие иммунофилин-связывающих препаратов с препаратами, метаболизируемыми цитохромом Р450-3А4. Метаболизацию иммунофилин-связывающих препаратов замедляют противогрибковые (кетоконазол, итраконазол, флуконазол) и макролидные (эритромицин, кларитромицин) антибиотики, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, никардипин), метоклопрамид. Грейпфрутовый сок содержит биофлавоноиды, которые также взаимодействуют с иммунофилин-связывающими препаратами, увеличивая их концентрацию в крови. Метаболизацию иммунофилин-связывающих препаратов ускоряют противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), антибиотики (рифампицин, рифабутин, изониазид). Подробно изучено лекарственное взаимодействие АЗА с ингибитором ксантиноксидазы аллопуринолом, приводящее к тяжелой лейкопении. Эмпирическое правило: к моменту назначения аллопуринола дозу АЗА необходимо снизить на 66-75%. Альтернативный вариант - полностью отменить АЗА и назначить мофетила микофенолат, который не взаимодействует с аллопуринолом. 12. Опишите перспективы разработки новых методов иммуносупрессии Чтобы трансплантировать органы без применения токсичных иммуносупрессивных препаратов, необходимо обеспечить избирательную иммуннуюю толерантность, то есть приживление аллотрансплантата без потребности в иммуносупрессивных препаратах и без утраты иммунитета по отношению к другим экзогенным антигенам. В настоящее время достичь истинной толерантности у человека пока не удалось. В экспериментах на некоторых видах животных избирательной толерантности удалось достичь сочетанием аблации костного мозга, трансплантации специфичного для донора костного мозга, введения после трансплантации антител к Т-лимфоцитам. Остается неясным, увенчаются ли подобные попытки успехом у человека. Разрабатывают и другие подходы к достижению состояния иммунной гипореактивности: введение пептидов, выделенных из молекул MHC; введение антисенсибилизирующих олигонуклеотидов; использование антител, блокирующих ко-стимуляторные связи между Т-клетками и антигенпредставляющими клетками. Последний метод в экспериментах с мышами, вырабатывавшими антитела, блокирующие пути CD40 или CD28, оказался для индукции толерантности эффективен. Неожиданно было обнаружено, что одновременное назначение ЦсА препятствует индукции толерантности; в связи с этим было высказано предположение, что в основе индукции толерантности лежит способность рецепторов Т-лимфоцитов к передаче сигнала, которую и подавляет ЦсА.

Источник: Руководство "Секреты нефрологии" под ред. акад. Ю.В. Наточина 2007.

Обсудить это на форуме